常规治疗

　　骨髓增生异常综合症治疗办法及疗效标准

　　mds的治疗应建立在IPSS危险度分级的基础上，根据患者的年龄、体能状态以及患者的意愿选择个体化治疗。低危和Int-Ⅰ患者治疗以改善血细胞减少导致的症状和提高生存质量为主，而Int-Ⅱ和高危患者则以去除恶性克隆、重建正常多克隆造血、延长生存时间为主要目标。部分高龄或合并重要脏器功能不全的Int-II高危mds患者可仅以改善生存质量、延长生存时间为主要治疗目标[5-7]。

　　1、支持治疗 目前mds的标准治疗方案仍然是支持治疗。支持治疗包括对患者进行定期监测、心理社会支持、生存质量评估。患者出现贫血并产生明显症状时输注红细胞(最好去白细胞)，严重血小板减少或因血小板减少导致出血时输注血小板。对于计划进行移植的患者，输注的血液制品应进行照射。血小板输注无效或严重血小板减少时，可应用氨基已酸等抗纤溶药物。中性粒细胞较低者应预防并控制感染。

　　2、高铁负荷的处理 虽然特异性治疗可以减少输注红细胞的数量，但部分患者治疗无效，需要长期输注红细胞，并导致铁负荷过高。因此，有效地处理由此导致的铁沉积是mds治疗的一个重要方面。通过对长期大量输注红细胞患者(如地中海贫血、mds)的研究，已经清楚慢性铁负荷过高的病理生理过程及其对肝脏、心脏和内分泌功能的毒性。当血浆铁超过转铁蛋白结合能力时，非转铁蛋白结合铁(NTBI)升高，与氧结合形成氢氧根和氧自由基，导致脂质过氧化，细胞膜、蛋白质、DNA和器官损伤。MDS和地中海贫血患者应用铁螯合剂治疗研究表明，铁螯合剂可以预防和逆转铁高负荷导致的损伤。对于既往存在心功能或肝功能不全的患者，去铁治疗尤为重要。对于既往输注红细胞数量达到20-40单位以上或预期继续输注红细胞或血清铁蛋白大于2500mg/L的患者，建议应用去铁铵治疗。去铁治疗患者多为低危患者，病程相对较长，输注红细胞的数量较多。对于合并心功能或肝脏功能不全的患者，去铁治疗宜尽早进行。治疗过程中需要监测血清铁浓度，使其下降至1000mg/L以下。超导量子干涉设备(SQUID)和MRI检测对于铁负荷监测的灵敏度高于血清铁浓度。去铁铵治疗剂量为1-2mg，夜间皮下注射，每周5-7次。因去铁铵半衰期短，不建议静脉用药。用药期间应定期监测视力、听力和肾功能。由于去铁铵需要长时间皮下用药，口服铁螯合剂更容易被接受，目前该类药物有Ferriprox和ICL670。

　　3、造血细胞因子 对于伴有症状的难治性血细胞减少患者，可考虑应用细胞因子。如反复感染或难以控制的感染患者，可以应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF);伴有明显症状的贫血患者可应用红细胞生成素(EPO)。

　　EPO±G-CSF能提高部分患者血红蛋白浓度，减少输血次数。RA和RAEB患者，如果出现贫血症状、血清EPO水平小于500U/L，需要输血量较少(每月不超过2个单位)，可应用rHu EPO治疗，150-300U/kg/d，皮下注射，2-3个月。对于无效患者，可加用rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3个月，使白细胞维持在6-10×109/L。如无效，停用细胞因子;如有效，可逐渐减量，维持血红蛋白在稳定水平。

　　对于有贫血症状、血清EPO水平小于500U/L，需要输血量较少(每月不超过2个单位)的RARS患者，可应用rHu EPO联合rHu G-CSF治疗，rHu EPO 150-300U/kg/d，皮下注射;rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3个月。如无效，停用细胞因子;如有效，可逐渐减量，维持血红蛋白在稳定水平。

　　血清EPO水平大于500U/L的患者对EPO和G-CSF治疗反应差，不建议使用。

　　4 低强度治疗 低强度治疗包括低强度化疗、法尼基转移酶抑制剂、抗血管形成药物等。

　　低强度化疗药物主要有小剂量阿糖胞苷、小剂量马法兰、5-氮胞苷。既往认为小剂量阿糖胞苷治疗MDS具有诱导分化作用，目前认为其作用主要仍为细胞毒性作用。小剂量马法兰可用于年龄较大、高危的MDS患者。5-氮胞苷(azacytidine)是甲基化酶抑制剂，能降低白血病转化的危险性，提高患者的生存质量，延长生存期。有效率在60%左右。主要适用于进展型和相对高危MDS。具体用法为：75mg/m2/d, 皮下注射，连续7天，每月一疗程，共4-6个疗程。该药目前已经获得FDA批准用于治疗MDS。Decitabine(5杂-2脱氧胞苷)也是一种甲基化酶抑制剂。其治疗MDS总有效率为49%，高危组可达到64%，大约30%的患者出现细胞遗传学缓解。

　　法尼基转移酶抑制剂(FTI)　<20%的MDS患者有RAS原癌基因突变。RAS基因超家族编码GTPase，GTPase是信号传导、细胞增殖和维持恶性表型的关键调节成分。法尼基转移酶是Ras-GTPases翻译后修饰的第一酶，也是其限速酶。Tipifarnib (R115777, Zarnestra) 和lonafarnib (SCH66336，Sarasar)是目前完成II期临床试验的FTI药物。98例进展期MDS和不适合化疗的老年AML患者的Tipifarnib试验表明有效率为44%，CR为21%，治疗相关死亡率为7%。Lonafarnib　II期临床试验显示红系有效率为35%，血小板有效率为22%，43%患者原始细胞减少50%以上。副作用主要有腹泻和低钾。该类药物可能成为进展期MDS和老年AML治疗的有效药物。

　　抗血管形成药物　沙利度胺具有抗血管形成和肿瘤坏死因子抑制特性，是第一个试用于MDS治疗的同类药物。该药神经毒性大，有效率低。Lenalidomide (CC-5013/Revlimid)是沙利度胺的衍生物，无神经毒性。它是配体介导细胞反应调节剂，作用包括增强抗原起始免疫反应、调节整合素亲和性、抑制新生血管的营养、增强原始细胞对促红细胞生成素的反应。在I期临床试验中，24/36患者有效，21/36脱离输血。疗效同染色体核型相关，5q31.1缺失患者有效率为91%，正常核型者为68%，其他患者为17%。IPSS低危组有效率为72%，高危组25%。进行核型分析的患者中65%出现细胞遗传学反应，异常分裂相减少50%以上。其中67%为完全缓解，主要为5q31.1缺失患者。缓解时间持续较长，中位随访时间81个月，脱离输血的中位时间达到48周以上。粒细胞减少、血小板减少是最常见的副作用，呈剂量依赖性，61%的患者因此而停药或减量。Lenalidomide可能成为5q31.1缺失MDS有效疗法。

　　三氧化二砷 三氧化二砷能共价结合并耗尽细胞中富含巯基蛋白质如谷光甘肽，并具有抗血管形成特性。它能抑制谷光甘肽过氧化物酶，使过氧化物产生增加，破坏线粒体呼吸和线粒体膜完整性，抑制抗凋亡蛋白，启动caspase介导的凋亡反应。在MDS和AML中，它还可抑制VEGF-A相关原始细胞增殖，直接作用于新生血管内皮细胞。3个临床试验结果显示，其有效率在20-25%，但基本没有完全缓解和部分缓解者。

　　5 高强度治疗 高强度治疗包括强烈诱导化疗和造血干细胞移植。高强度治疗虽然改变自然病程的机率大，但治疗相关死亡率较高。

　　同原发AML相比，MDS和MDS相关性AML标准化疗完全缓解率低、骨髓抑制期长、缓解时间短、复发率高、化疗期间病死率高。这可能与两方面因素有关，一是多数MDS患者年龄较大，二是MDS干细胞和骨髓基质细胞有着完全不同于AML的生物学特性(包括预后不良染色体核型、更早的干细胞表型、多药耐药标志表达增高)。最近研究结果表明，目前应用的几个强烈化疗方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷、氟达拉滨+阿糖胞苷、拓扑替康+阿糖胞苷)在疗效上没有显著差异，但较其它AML传统化疗方案疗效好)。

　　造血干细胞移植

　　HLA相合同胞供者移植的MDS患者无病生存率为(DFS)29-40%，非复发死亡率为37-50%，复发率23-48%。影响移植效果的因素有年龄、发病时间、疾病状态、骨髓原始细胞数量、染色体异常、干细胞来源、去T、供者类型和预处理方案。欧洲骨髓移植组结果表明由于治疗相关死亡率(TRM)下降，1989年以后进行移植者3年DFS和OS均提高。西雅图报道采用马利兰预处理方案，并使其在血中维持在800-900ng/mL的浓度能提高移植的疗效。利用GCSF动员的外周血干细胞作为干细胞来源进行移植，植入失败的机率明显低于骨髓干细胞，并且有较强的移植物抗MDS效应。它能缩短中性粒细胞和血小板减少的持续时间，使TRM下降。低危MDS采用清髓方案复发率低，长期DFS>50%。MDS的最佳移植时间目前还不清楚。CMML伴有原始细胞>5%、中性粒细胞>16×109/L、单核细胞>2.6×109/L者预后差，应选择移植。移植的2年DFS为18%，复发率为42%。多个研究组的数据均证实年龄和分期对于OS、DFS和复发率有独立预后意义。年青和低危是预后好的因素。染色体异常是影响移植效果的重要因素。复杂核型7年复发率高达87%。IPSS高危、中危、低危组EFS分别为6%、40%和51%，复发率分别为82%、12%和19%。法国移植治疗tMDS/AML 2年EFS、复发率、TRM分别为28%、42%和49%。去除T淋巴细胞虽然降低了TRM，但增加了复发率，对移植疗效影响不大。

　　非清髓预处理方案(RIC)的主要原理是减少清髓方案的相关毒性，利用输注淋巴细胞的移植物抗MDS效应。RIC在很大程度依赖对受体免疫功能的强烈抑制作用，以有利于移植物植入并建立完全供者嵌合型。Kröger应用氟达拉滨、马利兰和ATG组成的非清髓方案治疗37例MDS/tAML，TRM为27%，复发率为32%，3年DFS为38%。高危染色体异常和HLA相合无关供者预后差。西班牙研究组应用氟达拉滨、马利兰方案治疗37例MDS/AML，TRM只有5%，有GVHD组1年疾病进展率为13%，而无GVHD组为58%。研究表明移植物抗MDS/AML反应对减少RIC后复发至关重要。Stuart采用氟达拉滨和TBI(2Gy)治疗71例MDS和14例MPD，18月复发率为32%，18月生存率为40%。EBMT结果为24例患者中54%复发。英国采用氟达拉滨、马利兰和alemtuzimab方案治疗62例MDS，同胞供者和无关供者1年DFS分别为61%和59%。目前还不能确定清髓和非清髓方案治疗MDS的优劣。

　　无关供者移植　2年DFS为28%-38%，复发率为28%-35%，非复发死亡率为48%-58%。年龄大、病程长同非复发死亡相关。急性GVHD同复发呈负相关。510例无关供者移植的MDS结果显示1993年后DFS明显提高。

　　半相合相关供者移植　EBMT治疗91例患者的结果显示3年DFS、生存率和复发率分别为28%、31%和18%。TRM为66%，明显高于其它移植方法。

　　自体干细胞移植　对于无合适供者的MDS患者强烈化疗是一种选择。CR在15-65%，但缓解期短，复发率高。染色体核型有重要预后价值，正常核型组DFS为16.5月，异常组为4月。EORTC和MD Anderson肿瘤中心的结果都证明MDS化疗的CR和EFS均低于AML。EBMT采用自体移植治疗79例MDS/sAML，2年生存率、DFS和复发率分别为39%，34%和64%。EORTC, EBMT和GIMEMA等比较了异基因移植和自体移植治疗MDS159例的结果显示，4年EFS的分别为23%和22%。结果表明异基因移植和自体移植都可以用于治疗高危MDS/sAML。研究结果同MD Anderson肿瘤中心应用含大剂量Ara-C方案治疗MDS的结果进行了比较，CR无差异，4年DFS移植组高于化疗组(29%和17%)，OS无差异。目前认为MDS完全缓解后动员的干细胞为正常克隆，大部分患者动员后的干细胞数量能满足移植的需要。

　　年轻MDS患者如果有配型相合的同胞可选择异基因移植。如果在疾病初期行SCT可能取得长期DFS。因为在原始细胞少时移植的结果较好，因此进展期患者在SCT前应进行化疗减轻肿瘤负荷。MDS患者TRM和复发率高，使其移植疗效差于原发AML。无HLA相合同胞者，自体移植是一个选择。取得完全缓解和采集到足够数量的干细胞是其先决条件。

　　【骨髓增生异常综合征疗效标准】

　　MDS治疗疗效标准现多采用MDS国际工作组制定的标准，主要包括疾病病程的改变、细胞遗传学改善、生存质量和血液学指标改善四个方面[8]。

　　一、改变疾病自然病程:

　　1、完全缓解(CR):

　　①骨髓:三系增生正常无病态造血。可以出现轻微巨幼样变,但不应出现假Pelger-Huet、环形铁粒幼细胞及巨核细胞病态造血。原始细胞比例<0.05。红系细胞比例若低于0.5，原始细胞比例按全部有核细胞计算;红系细胞比例若超过0.5，原始细胞比例按非红系细胞计算。

　　②外周血：Hb>110g/L(不输血,不用Epo);

　　③中性粒细胞≥1.5×109/L(不用髓系集落刺激因子);

　　④血小板≥100×109/L(不用TPO);

　　⑤无原始细胞;

　　⑥无病态造血。

　　以上绝对值需持续至少2个月以上。因治疗需要进一步巩固或强化而未满2个月的患者,可从再次治疗开始时评价疗效。

　　2、部分缓解(PR):除骨髓原始细胞比例较治疗前至少降低50%或FAB分型至少降1个等级(不计细胞形态学变化)。其它指标符合完全缓解标准。以上绝对值需持续至少2个月以上。

　　3、稳定:未达到部分缓解,但疾病未进一步恶化,持续至少2个月。

　　4、失败:治疗中患者死亡或疾病恶化(血细胞减少加重;骨髓原始细胞增多;FAB分型进展到更高一级)。

　　5、复发:满足三者之一:

　　①骨髓原始细胞比例升至治疗前水平;

　　②中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了50%以上;

　　③血红蛋白至少降低20g/L或有输血依赖性。(除外急性感染、胃肠道出血和溶血等原因导致的输血)。

　　6、疾病进展恶化:

　　① 骨髓原始细胞<0.05的患者:原始细胞增长50%或超过0.050;

　　② 骨髓原始细胞在0.05～0.1的患者:原始细胞增长50%或超过0.1;

　　③ 骨髓原始细胞为0.1～0.2的患者:原始细胞增长50%或超过0.2;

　　④ 骨髓原始细胞为0.2～0.3的患者:原始细胞增长50%或超过0.3;

　　⑤ 以下三者之一:中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降50%以上;血红蛋白至少降低20g/L;有输血依赖性。

　　7、疾病转化:转化为急性髓系白血病(原始细胞比例超过0.3)。

　　8、生存和无进展生存。

　　二、细胞遗传学标准(应用经典细胞遗传学技术至少分析20个间期分裂相)

　　完全缓解:治疗前有染色体核型异常,治疗后消失。

　　部分缓解:异常核型细胞数减少50%或更多。

　　荧光原位杂交(FISH)可用于已知细胞遗传学异常的辅助检查方法。

　　三、生存质量:生活质量评估遵循FACT调查表,机体生理状况、功能、情感、社会和精神生活等方面明显改善。

　　四、血液学指标改善标准(HI)(以下标准需在无细胞毒性治疗情况下持续2个月)

　　1、血红蛋白疗效标准(HI-E)

　　显效:治疗前血红蛋白低于110g/L，治疗后血红蛋白上升20g/L;治疗前有红细胞输注依赖性,治疗后脱离输血。

　　有效:治疗前血红蛋白低于110g/L,治疗后血红蛋白上升10～20g/L;治疗前有红细胞输注依赖性,治疗后输血量减少50%。

　　2、血小板疗效标准(HI-P)

　　显效:治疗前血小板低于100×109/L,治疗后至少上升30×109/L;治疗前有血小板输注依赖性,治疗后血小板数稳定在安全水平脱离血小板输注。

　　有效:治疗前血小板低于100×109/L,治疗后上升50%或净增长(10～30)×109/L。

　　3、中性粒细胞疗效标准(HI-N)

　　显效:治疗前中性粒细胞绝对值低于1.5×109/L,治疗后增长100%或至少净增长0.5×109/L。

　　有效:治疗前中性粒细胞绝对值低于1.5×109/L,治疗后增长100%,但净增长不足0.5×109/L。

　　4、血液学指标改善后复发或恶化标准:满足下列条件之一

　　① 中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了50%以上;

　　② 血红蛋白至少降低20g/L;

　　③ 有输血依赖性。

　　评价CR、PR和HI的各项指标应在治疗结束至少1周后连续纪录2次。

　　【骨髓增生异常综合征预后】

　　MDS是一组异质性较大的疾病，影响预后的因素主要分为四个方面：①异常造血克隆负荷，包括FAB分型、ALIP和体外培养生长方式;②造血细胞受影响的外显率和成熟障碍的严重程度，包括血细胞减少累积的细胞种类，病态造血累及的细胞种类、细胞减少和严重程度和CD34+细胞的百分数;③遗传学异常，包括细胞遗传学核型改变模式、DNA倍体和原癌基因突变;④临床和病理学特征，包括原发或继发性、骨髓纤维化程度、ALIP和粒细胞瘤等。年龄对预后也有重要价值。

　　影响预后的因素众多，单一因素不准确预测白血病转化和生存情况，因此综合多因素的基础上建立了MDS评分系统，主要有Bournemouth、FAB、Spanish、Simplified 3-D、Dusseldorf、Lille、Lausanne- Bournemouth和IPSS。目前IPSS应用最为广泛。该系统是通过分析单纯支持治疗的800多例原发MDS得出的结果，因此更能反映MDS的自然病程，可以作为选择治疗方法的基准[9]。