常规治疗

　　地西他滨单药与CAG/HAG方案治疗难治性贫血伴有原始细胞增多的疗效和安全性比较

　　骨髓增生异常综合征(mds)是起源于造血干/祖细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML)转化[1]。地西他滨(Decitabine, DAC)是一种去甲基化药物，国内外多项临床研究均证实治疗mds的总反应率(ORR)为60%左右[2,3,4]。既往的研究结果表明，G-CSF联合小剂量阿糖胞苷(Ara-C)及阿克拉霉素或高三尖杉酯碱的预激化疗方案(CAG/HAG方案)治疗中高危mds或AML亦可取得一定疗效[5,6]。因此，我们对同一时期内应用DAC单药或CAG/HAG方案治疗mds难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)的疗效及安全性进行了比较，现将结果报道如下。

　　病例与方法

　　1.病例：

　　本研究纳入标准为：①根据骨髓和外周血涂片血细胞分类计数、染色体核型分析、骨髓单个核细胞流式免疫表型分析等实验室检查按WHO(2008)分型标准明确诊断为RAEB的初治mds患者;②除外继发性RAEB患者;③接受DAC单药标准剂量5 d方案或CAG/HAG方案治疗至少1个疗程，并能对其进行疗效及不良反应评价的患者。对2008年12月至2016年10月就诊于我院MDS诊疗中心的所有符合上述标准的患者进行回顾性分析。共纳入121例患者。所有患者均按MDS国际预后积分系统(IPSS)[7]、修订国际预后积分系统(IPSS-R)[8]、WHO分型预后积分系统(WPSS)[9]进行预后分组及细胞遗传学预后分组。

　　2.治疗方案：

　　DAC组：单用DAC治疗，20 mg·m-2·d-1×5 d，每次持续静脉滴注1 h以上，28 d为1个疗程;CAG/HAG组：阿克拉霉素7 mg·m-2·d-1(或高三尖杉酯碱2 mg/d)，静脉滴注，第1~8天;Ara-C每次10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1~14天;G-CSF 300 μg/d，皮下注射，第1~14天。当中性粒细胞绝对计数(ANC)>5×109/L或WBC>20×109/L时，G-CSF减量或暂停，28 d为1个疗程。如果患者出现严重不良反应(如3级以上感染及骨髓抑制)，根据情况适当延迟下一疗程治疗。根据患者情况给予包括成分血输注、G-CSF、抗感染等支持治疗。

　　3.疗效及不良反应评价标准：

　　MDS疗效判定依据国际工作组(International Working Group，IWG)2006疗效标准[10]，ORR为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、骨髓缓解(mCR)、血液学改善(HI)之和。以患者治疗期间达到的最佳疗效来进行疗效评价。不良反应分级根据美国国立肿瘤研究所常见毒性标准(Version 4.0)进行判定。定义ANC<0.5×109/L为粒细胞缺乏(粒缺)。

　　4.随访：

　　随访时间从疾病确诊之日起，至2016年10月31日止。随访资料来源于患者的门诊、住院病历资料及电话随访记录。对随访期间死亡的病例，依病历记录或电话联系加以确认。总生存(OS)时间定义为确诊至随访截止日期或患者死亡时间。

　　5.统计学处理：

　　用SPSS 20.0软件包进行数据分析。计量资料描述为中位数(范围)，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较;率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Breslow进行组间比较。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　1.临床特征：

　　全部121例MDS-RAEB患者中，59例接受DAC单药治疗，男41例，女18例，中位年龄58(26~75)岁，WHO诊断分型中24例(40.7%)为RAEB-1，35例(59.3%)为RAEB-2。62例接受CAG/HAG治疗，男42例，女20例，中位年龄59(16~72)岁，WHO诊断分型中12例(19.4%)为RAEB-1，50例(80.6%)为RAEB-2;其中，42例接受HAG方案治疗，20例接受CAG方案治疗，接受HAG与CAG方案治疗患者的年龄、治疗前血细胞参数、WHO诊断分型、预后分组差异均无统计学意义(P值均>0.05)。DAC组患者中位治疗4(1~20)个疗程，CAG/HAG组患者中位治疗3(1~7)个疗程。两组患者的IPSS染色体分组(χ2=4.186，P=0.242)及IPSS-R染色体分组(χ2=4.847，P=0.305)比较差异均无统计学意义。两组患者的IPSS、IPSS-R和WPSS预后分组比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组患者的临床特征及预后分组比较见表1。

　　表1应用地西他滨或CAG/HAG方案治疗的MDS-RAEB患者临床特征及预后分组比较2.疗效和生存分析：

　　DAC组59例患者中，CR 9例(15.3%)，mCR 28例(47.5%)，其中mCR伴HI 18例(30.5%)，mCR不伴HI 10例(17.0%)，单纯HI 2例(3.4%)，ORR为66.2%;CAG/HAG组62例患者中，CR 17例(27.4%)，mCR 15例(24.2%)，其中mCR伴HI 10例(16.1%)，mCR不伴HI 5例(8.1%)，单纯HI 3例(4.8%)，ORR为56.4%。CAG/HAG组CR率高于DAC组，但差异无统计学意义(χ2=2.652，P=0.103);DAC组mCR率明显高于CAG/HAG组，差异有统计学意义(χ2=7.142，P=0.008)，但两组患者ORR差异无统计学意义(χ2=1.185，P=0.276)。

　　应用不同治疗方案的两组患者中，有效患者的起效疗程数不同，总体差异有统计学意义(χ2=7.612，P=0.009)。DAC组有效的39例患者中，27例(69.2%)1个疗程起效，11例(28.2%)2个疗程起效，1例(2.6%)3个疗程起效。CAG/HAG组有效的35例患者中，33例(94.3%)1个疗程起效，2例(5.7%)2个疗程起效。

　　DAC组59例患者中，4例(6.8%)在治疗有效后进行了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，未纳入生存分析。对55例非HSCT患者中位随访7.6(1.0~56.3)个月，存活32例(58.2%)，死亡20例(36.4%)，失访3例(5.4%)，中位OS时间为19.5(95%CI 10.5~28.4)个月。CAG/HAG组62例患者中，3例(4.8%)在治疗有效后进行了allo-HSCT，未纳入生存分析。对59例非HSCT患者中位随访14.1(1.2~63.1)个月，存活22例(37.3%)，死亡33例(55.9%)，失访4例(6.8%)，中位OS时间为20.3(95%CI 10.7~29.9)个月。两组患者中位OS时间差异无统计学意义(χ2=0.004，P=0.947)(图1)。

　　图1应用地西他滨(DAC)或CAG/HAG方案治疗的骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴有原始细胞增多患者总生存比较3.不良反应：

　　血细胞减少及感染为两组患者最主要的不良反应。治疗过程中DAC组患者粒缺持续时间明显低于CAG/HAG组患者[15(0~36)d对18(0~51)d，z=-2.954，P=0.009]，红细胞及血小板输注量均明显低于CAG/HAG组患者[红细胞输注量：8(0~22)U对13(0~32)U，z=-3.944，P<0.001;血小板输注量：3(0~17)U对6(0~54)U，z=-4.497，P<0.001]。DAC组患者在第1个疗程中未发生治疗相关死亡;CAG/HAG组患者在第1个疗程中治疗相关死亡2例，其中1例在骨髓抑制期死于血液感染，1例在骨髓抑制期死于肺炎、急性心功能衰竭。

　　进一步对前3个疗程3级以上血细胞减少及感染发生情况进行分析：见表2。第1~3个疗程中，DAC组3级以上血细胞减少发生率明显低于CAG/HAG组(64.4%对100.0%，P<0.001)，其中3级以上中性粒细胞减少、贫血及血小板减少的发生率均明显低于CAG/HAG组。3级以上感染发生率，DAC组随着疗程数增加逐渐降低，而CAG/HAG组无明显变化。DAC组第3个疗程相关感染发生率明显低于CAG/HAG组(15.2%对52.9%，P=0.008)。提示DAC组患者第1个疗程血细胞减少及感染发生率较高，治疗有效的患者2个疗程后不良反应发生率明显下降，而CAG/HAG组患者任何1个疗程不良反应发生率都相似。

　　表2应用地西他滨或CAG/HAG方案治疗的MDS-RAEB患者不良反应发生率比较[阳性例数/总例数(%)]讨论

　　MDS-RAEB患者多属于相对高危患者，预后较差。既往对于无法进行HSCT的相对高危的RAEB患者多采用AML样强烈化疗方案治疗[11]。DAC作为一种去甲基化药物，通过抑制DNA甲基转移酶(DNMT1)起到治疗肿瘤的作用，在MDS治疗中显示出较好的疗效，已被批准作为中危-1及以上MDS患者的治疗选择[1]。

　　Kantarjian等[12]比较了DAC及AML样化疗治疗相对高危MDS的疗效，结果表明DAC治疗相对高危MDS患者比AML样化疗有更好的生存优势(中位OS时间分别为22、12个月)和更低的治疗相关死亡率。因此，目前认为标准AML诱导方案治疗相对高危尤其是原始细胞增高的MDS患者生存时间短、不良反应较重，且高龄患者常难以耐受，DAC标准剂量5 d方案是较好选择[1]。

　　Steensma等[2]的多中心临床研究显示，DAC标准剂量5 d方案治疗MDS，CR率为17.0%，ORR为51.0%，中位OS时间为19.4个月。日本、韩国等亚洲国家报道的DAC标准剂量5 d方案治疗MDS，CR率为12.9%~20.6%，ORR为41.2%~55.4%，中位OS时间为17.7个月[13,14]。我国的一项多中心Ⅲb期临床试验表明，DAC标准剂量5 d方案治疗MDS，CR率为9.8%，ORR为63.3%，中位OS时间为20.6个月[3]。本研究结果显示，DAC标准剂量5 d方案治疗MDS-RAEB患者的CR率为15.3%，ORR为66.2%，中位OS时间为19.5(95% CI 10.5~28.4)个月，血细胞减少及相关感染为主要的不良反应，其他非血液学不良反应发生率低，与文献报道一致。

　　G-CSF可通过促使G0期恶性克隆细胞进入G1期，增加暴露于化疗药物下的时间，促进Ara-C和阿克拉霉素对恶性克隆细胞的促凋亡作用，杀灭恶性细胞克隆[15,16];低剂量的Ara-C、阿克拉霉素和G-CSF还有诱导恶性细胞分化的作用[17]。1995年日本学者Yamada等[18]报道CAG预激方案治疗AML取得较好疗效，随后我们中心亦报道应用改良的CAG方案治疗小样本量的相对高危MDS-RAEB患者，以减轻早期骨髓抑制，并起到诱导分化作用，取得较好的疗效[5]。国内亦有多中心临床研究表明，HAG方案治疗高危MDS患者CR率为15.1%，ORR为66.3%[6]。因此，在小剂量Ara-C基础上加用G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱的预激方案在国内广泛用于治疗相对高危的MDS患者[1]。

　　为了进一步比较DAC或CAG/HAG方案治疗MDS-RAEB患者的疗效和不良反应，本研究我们对同一时期接受上述两种方案治疗的MDS-RAEB患者进行了回顾性分析。两组患者无论是临床特征或IPSS、IPSS-R和WPSS预后分组比较差异均无统计学意义，两组患者的ORR和中位OS时间差异亦均无统计学意义，表明DAC或CAG/HAG方案治疗MDS-RAEB患者的疗效相当。在有效的患者中，CAG/HAG化疗组第1个疗程起效率明显高于DAC组，而DAC组部分患者在第2~3个疗程起效，表明CAG/HAG化疗方案能使患者更快达到缓解。两组患者的不良反应主要是血细胞减少和感染，CAG/HAG组在第1~3个疗程中，3级以上的血细胞减少发生率相似，且明显高于DAC组;而DAC组的血细胞减少和感染主要发生在第1个疗程，且随应用疗程数增加，不良反应逐渐减少。这些，说明DAC和CAG/HAG两组治疗方案的起效模式不同。

　　总之，本研究初步结果显示DAC标准剂量5 d方案和以小剂量Ara-C为基础的CAG/HAG方案治疗MDS-RAEB的疗效(ORR和中位OS时间)相当。虽然CAG/HAG化疗方案起效更快，但血细胞减少和感染发生率明显高于DAC单药治疗，提示DAC可能更适用于合并症多且体能不良的患者。由于本研究为单中心回顾性分析，结论尚待下一步多中心、前瞻性随机对照临床试验来加以确认。