医院动态

骨髓增生异常综合征的治疗挑战与新策略

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组极具异质性的、来源于造血干细胞的肿瘤性疾病,精准诊断和精准分层尤为重要。通过骨髓穿刺活检、细胞遗传学检测和二代测序(NGS)分子图谱对体细胞突变进行检测是精准诊断的标准方法,虽然

传统和现代的结合,中医和西医的碰撞,成就现代血液病治疗新理念!!!!!!! 袁军清

骨髓增生异常综合征(mds)是一组极具异质性的、来源于造血干细胞的肿瘤性疾病,精准诊断和精准分层尤为重要。通过骨髓穿刺活检、细胞遗传学检测和二代测序(NGS)分子图谱对体细胞突变进行检测是精准诊断的标准方法,虽然获得这些结果可能具有挑战性,但对患者的个体化治疗至关重要。美国国立卫生研究院的数据显示,在社区的实践中,只有不足50%的患者进行了细胞遗传学和分子生物学检查。目前,主要使用修订的国际预后评分系统,整合分子数据并考虑患者相关因素,对mds患者进行危险分层。根据这些信息,患者可分为两大类:低危组或高危组。近期,美国李莫菲特癌症研究中心Rami S. Komrokji教授分别对高危和低危mds的治疗经验与挑战进行了分享,小编整理如下,供血液科医生参考。

高危mds患者面临的挑战和新策略

异基因造血干细胞移植是高危mds患者的重要治疗方法,且能否移植取决于患者的疾病状态、功能状态和合并症。对于高危患者,去甲基化药物(HMA)阿扎胞苷或地西他滨的标准治疗仅对不足50%的患者有效,仅使20%的患者完全缓解(平均持续时间为1年)。真实世界数据显示,高危MDS患者采用HMA标准疗法的平均生存期约为1.0-1.5年。因此,即将接受移植的患者,以及由于合并症或功能状态不佳而不能接受移植的患者,迫切需要可以提高缓解率的治疗方法。

高危患者目前尚无HMA治疗失败后的标准治疗,预后通常较差。因此,建议此类患者检查二代测序图谱中任何可识别的体细胞突变(如IDH1或IDH2),或者考虑临床试验。如果患者转化为急性髓系白血病(AML),可考虑强化化疗,包括CPX-351(脂质体化的柔红霉素/阿糖胞苷[5:1]复合物)。研究数据表明,在HMA治疗失败后使用BCL-2抑制剂维奈克拉作为“补充”治疗策略可能会使患者缓解,并能为患者接受移植提供机会,但这种策略仍需进一步研究观察。

APR-246是首创小分子药物,可以再激活突变型p53,恢复其功能并触发癌细胞凋亡。一项II期研究证实APR-246联合阿扎胞苷对TP53突变型MDS患者有疗效,目前正在收集类似患者III期研究的最终数据(NCT03745716)。TP53突变型MDS是一种较具挑战性的MDS亚型,该亚型患者预后较差,平均OS不足6个月。因此,APR-246值得期待。

Magrolimab是一种抗CD47抗体,可使巨噬细胞吞噬MDS或白血病细胞。一项Ib期研究表明,Magrolimab对初治MDS和AML患者具有良好的安全性和有效性。Magrolimab治疗高危初治MDS患者的III期ENHANCE研究(NCT04313881)正在招募中。

Pevonedistat是首创NEDD8激活酶小分子抑制剂,可影响细胞周期发展和时间。一项II期研究显示Pevonedistat联合阿扎胞苷的中位无事件生存期(EFS)为21个月,而阿扎胞苷单药的中位EFS为16.6个月。针对MDS、AML和CML的III期PANTHER研究(NCT03268954)正在进行中。

低危MDS患者面临的挑战和新策略

对于低危MDS患者,主要治疗血细胞减少和由此产生的并发症。这些患者患有贫血,且随着时间推移,大部分患者会依赖于血细胞输注。在某种程度上,血细胞减少得以改善,但当血液学改善或有效红细胞生成恢复后,我们还可以改善患者的生活质量,甚至间接地延长患者的生存时间。

贫血是低危MDS患者治疗的主要指征,既往常用促红细胞生成素(ESA)进行治疗,近50%的患者会对ESA有反应,平均持续时间为1-2年。一项多中心、回顾性队列研究显示,ESA治疗失败的患者预后较差。在ESA治疗失败后,不足50%的MDS患者接受了支持性输血以外的其他治疗。

ESA治疗失败后的治疗选择包括来那度胺(治疗5q缺失患者,有时也用于非5q缺失和单纯贫血患者)、免疫抑制疗法(治疗年轻或发育不良MDS患者)、HMA(治疗伴有血小板减少或中性粒细胞减少的患者)。然而,这些方案中大多数缓解率只有30%,持续时间为1-2年,因此此类患者需要新的治疗方法。

FDA最近批准了Luspatercept(10年来第一个被批准用于MDS的新药)用于ESA治疗失败后依赖输血的伴环状铁粒幼细胞的极低危至中危MDS患者,或伴环状铁粒幼细胞和血小板增多症相关贫血的MDS/骨髓增生性肿瘤患者。Luspatercept是一种单克隆抗体,可与激活骨髓中转化生长因子β(TGFβ)信号的配体结合。Luspatercept抑制配体与TGFβ结合,理论上有助于恢复红细胞生成从而改善贫血。ESA治疗失败后,Luspatercept可能成为该亚群患者的标准治疗。评估Lupatercept治疗红细胞输注依赖、未接受ESA治疗患者的III期COMMANDS研究(NCT03682536)正在进行中。

Imetelstat是一种端粒酶抑制剂,IMerge II期研究显示,在红细胞输注依赖性MDS患者中,Imetlstat可使输血非依赖率达到30%-40%,且持久存在。此外,该研究还显示,Imetlstat可能具有疾病修饰的作用,如在一些患者中观察到细胞遗传学和突变性恶性克隆减少。IMerge III期(NCT02598661)研究的招募正在进行中。

另外,口服HMA正逐渐成为MDS患者的一种选择,FDA最近批准了口服地西他滨(地西他滨和cedazuridine)用于中高危MDS患者,其药代动力学和药效学与静脉注射地西他滨相似。口服阿扎胞苷最近被批准用于AML的维持治疗,目前研究者正试图通过临床研究找到其在MDS治疗中的作用。

结论

总之,应对MDS治疗中的挑战首先是做出正确的诊断和风险分层,然后优化当前可用的治疗方法,了解患者可从哪些治疗中受益最大,并思考这些治疗的顺序。还可以通过临床试验,以及在HMA方案基础上联合两药或三药,来改善高危MDS患者的缓解或缓解的持久性。相信MDS治疗的前景在未来几年将发生巨大变化,为患者提供更好的预后。


上一篇文章:最新血液学研究精选
下一篇文章:中低危MDS的治疗进展

团队介绍

袁六妮中医师院长
2021-05-15
河北无极血康中医医院院长,中国民营医疗机构协会理事,
袁军清副主任医师-副院长
2021-05-15
现任河北无极血康中医医院副院长。毕业于河北医科大学