医院动态

既往研究证实，CDK8及其旁系同源体CDK19激酶通过中介体复合物参与胚系发育和细胞稳态的转录调控;在多种癌细胞未分化状态和存活的维持方面，CDK8和CDK19激酶均有重要作用。因此，肿瘤特异性CDK8/CDK19激酶是血液肿瘤和实体肿瘤潜在的治疗靶点。RVU120(SEL120)是首创的选择性CDK8/CDK19激酶抑制剂，在临床前急性髓系白血病(AML)研究模型中有显著的抗白血病活性，正在进行的RVU120治疗复发/难治性(R/R)AML和高危骨髓增生异常综合征(mds)患者的Ib期临床试验(CLI120-001)也初步表明该药物的临床疗效，该研究的进一步更新结果公布于今年EHA会议上。

研究方法

CLI120-001试验(NCT04021368)是一项开放标签、多中心、剂量递增的Ib期临床研究。该研究采用了3+3设计方案，共7个剂量递增队列：队列1-3的剂量为10-50mg;队列4-7的剂量为75mg-100mg。数据由数据审查委员会(DRC)评估。RVU120隔日口服一次，一个治疗周期(3周)共7剂，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。依据NCI-CTCAE v.5.0标准对不良事件(AE)进行分级。剂量限制毒性(DLT)在第1治疗周期完成时进行评估。疾病的反应评估分别依据Dohner 2017 AML缓解标准和Cheson 2006 mds缓解标准。主要目标为初步的安全性特征、DLT、最大耐受剂量(MTD)和推荐II期剂量(RP2D)。次要目标为药代动力学特征(PK)、抗白血病活性、探索性CD8抑制剂的药效动力学特征(PD)。

研究结果

截止于2022年5月26日，共有16例患者接受了RVU120治疗，5例仍在治疗中;中位年龄为72岁;先前治疗的中位线数为3，其中10例先前接受过维奈克拉联合方案。基线特征具体如表1。

表1

随着RVU120剂量的递增，未观察到DLT和药物相关严重不良事件(SAE)，且RVU120与QT间期延长和髓系抑制无关。16例患者各级别不良事件具体如表2。

表2

该研究中，5例患者取得了显著的临床获益。患者103-001(受试者编号)为U2AF1/DNMT3A/RUX1/BCOR/STAG2突变的高危mds，接受阿扎胞苷+维奈克拉+地西他滨治疗后失败;该患者纳入该研究超过18个月，疾病稳定且多个不同时间点的输血依赖性显著降低。患者103-002为FLT3/NPM1/DNMT3A突变的AML，在接受强化化疗+米哚妥林序贯吉瑞替尼治疗后复发，接受维奈克拉+地西他滨后疾病仍进展;该患者入组时伴有皮肤白血病，骨髓原始细胞≥50%，在第1治疗周期后骨髓原始细胞完全清除，第2周期后血液学恢复，第7周期后达到CR。患者106-002为继发于真性红细胞增多症的JAK2 V617F突变的AML，接受维奈克拉+阿扎胞苷治疗后疾病进展;第1治疗周期至第6周期，该患者的骨髓原始细胞下降了36%且仍处于治疗中。患者107-002为AML-MRC，接受过2次强化化疗后复发;该患者疾病稳定且仍在接受治疗，已超过3个月。患者107-005为TP53突变的AML，接受过2次强化化疗后复发;第2治疗周期结束时，该患者骨髓原始细胞减少37%，目前正在接受第3周期治疗。

该研究构建了生理药代动力学(PBPK)模型，能够预测RVU120暴露时的非线性药代动力学特征。临床前研究表明RVU120能够抑制白血病细胞STAT5磷酸化。RVU120暴露剂量为75mg和85mg时与STAT5磷酸化的抑制相关。此外，患者RVU120暴露剂量越高，STAT5磷酸化的抑制率越高。

研究结论

该研究的初步结果表明，所有队列中的RVU120均有很好的安全性，且药代动力学可预测;在先前治疗失败的患者中，RVU120单药治疗仍有很好的临床疗效，1例患者达到CR，多例患者能够维持疾病稳定且减少骨髓中的原始细胞。目前该试验的研究剂量已增至100mg，期待进一步的研究结果。